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良性腫瘍のがん化はミトコンドリアの機能低下が原因

2012.10.04

 良性腫瘍ががん化して悪性腫瘍になるのは、細胞内で生命維持に必要なエネルギーの生産にかかわる小器官「ミトコンドリア」の機能低下が原因となっていることが、神戸大学大学院医学研究科の井垣達吏・准教授らの研究で分かった。ミトコンドリアの機能が低下すると細胞から2種類のタンパク質が分泌され、近くの細胞のがん化を促進するためで、こうしたメカニズムを解明したのは世界で初めて。研究成果は英国の科学誌「ネイチャー」(オンライン版、9月30日)に掲載された。

 良性腫瘍は、複数の遺伝子が変異して生じた前がん細胞が過剰に増殖して作られるが、発生した場所から移動することはない。この良性腫瘍が悪性化し、周囲の組織への浸潤や転移が起きるようになってがん(悪性腫瘍)になる。がん化のメカニズム研究では、主にがん細胞での遺伝子変異が注目されてきたが、近年は、周辺細胞との相互作用による影響も考えられるようになってきた。しかし、その仕組みの解明までは至っていなかった。

 井垣准教授らは、細胞間の作用を生体内で解析できるショウジョウバエを実験に使った。ヒトのがんの約3割で活性化がみられるRas(ラス)遺伝子を、ショウジョウバエの幼虫の複眼前駆組織に導入して活性化させ、良性腫瘍を作った。この良性腫瘍に約3,000種類の遺伝子変異をランダムに1つずつ導入して観察した結果、ミトコンドリアに機能障害を起こす遺伝子変異が導入されると、良性腫瘍自身ではなく、近隣にある細胞の増殖能が高まることを発見した。これらの近隣細胞でRas遺伝子の活性が高まっていると、近隣細胞は悪性化して、神経組織への浸潤・転移もみられた。

 この現象を詳しく解析したところ、良性腫瘍の中にある細胞でミトコンドリアの機能低下が起きると、その細胞から2種類のタンパク質(炎症性サイトカイン、細胞増殖因子)が産生、放出される。これらによって、周辺細胞内でがん抑制のために働くシグナル伝達経路(ヒポ〈Hippo〉経路)が阻害され、良性腫瘍が悪性化することが分かった。

 ヒトのがん組織でミトコンドリアの機能が低下していることは、10年以上前から知られていたが、その意味はほとんど不明だった。特に悪性度が高い膵臓がんではミトコンドリアの遺伝子変異が高頻度で起きており、約9割でRas遺伝子の活性化がみられる。今回明らかとなったがん化のメカニズムを、今後は哺乳類の実験系でも確認する。ミトコンドリアの機能低下や放出されるタンパク質などを標的とした、新しいがん治療法の確立が期待されるという。

 今回の研究成果は、科学技術振興機構(JST)の戦略的創造研究推進事業・個人型研究(さきがけ)「炎症の慢性化機構の解明と制御」研究領域における課題研究「上皮のがん原性炎症が駆動する非遺伝的腫瘍悪性化の分子基盤」によって得られた。

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