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難治性ぜんそく慢性化の原因を解明

掲載日:2015年2月18日

炎症性サイトカインのIL(インターロイキン)-33が、生体に有害な病原性記憶2型ヘルパーT(Th2)細胞を誘導して、アレルギー性気道炎症を慢性化させることを、千葉大学大学院医学研究院の遠藤裕介(えんどう ゆうすけ)特任講師、中山俊憲(なかやま としのり)教授らが発見した。ぜんそくの新薬開発の標的としてIL-33などが重要になると期待される。千葉大学の岡本美孝(おかもと よしたか)教授、東京大学医科学研究所の中江進(なかえ すすむ)特任准教授、国立成育医療研究センター研究所の斎藤博久(さいとう ひろひさ)副所長らとの共同研究で、2月17日付の米科学誌イミュニティのオンライン版に発表した。

ぜんそくなどのアレルギー疾患は世界的に増えており、日本でも約3割の人々が罹患していると推定されている。しかし、アレルギー疾患の治療は対症療法しかなく、根治療法の開発が望まれている。研究グループは、IL-33の受容体が病原性記憶Th2細胞に強く発現しているというデータを手がかりに、IL-33が病原性記憶Th2細胞の機能獲得に影響しているのではないかという仮説を立て、遺伝子欠損マウスを使って解析した。

IL-33で誘導された病原性記憶Th2細胞の生理的意義を調べるために、マウスにアレルギー性気道炎症を起こさせて、ぜんそくの重症度を検討した。野生型マウス群では、アレルギー性気道炎症が強く出たのに対して、IL-33受容体の遺伝子を欠いたマウス群では、アレルギー性炎症反応が抑制された。同様にIL-33欠損マウスでも、アレルギー疾患病態の抑制が認められた。

また、IL-33は病原性記憶Th2細胞を介して、アレルギー疾患の病原性の指標となるIL-5の産生を促していることがわかった。さまざまな細胞内シグナル伝達経路の阻害剤で実験して、免疫応答に深く関わるリン酸化酵素p38シグナルが病原性記憶Th2細胞への機能転換に欠かせないことも実証した。これらの結果、IL-33が記憶Th2細胞の病原性を特異的に誘導していることがマウスで確認された。

さらに、慢性副鼻腔炎患者の鼻ポリープ組織検体を、IL-33抗体の免疫染色法で調べた。病原性記憶Th2細胞が産生するIL-5で活性化される好酸球が鼻ポリープに多く浸潤するタイプの副鼻腔炎患者では、IL-33を産生する内皮細胞が多く存在していた。マウスの実験と同様に、好酸球性副鼻腔炎患者の鼻ポリープ中に存在するTh2細胞は、IL-33でp38シグナル経路が活性化され、病原性記憶Th2細胞へと誘導される病態悪化の負のサイクルで、アレルギー性炎症が慢性化していることを確かめた。

中山俊憲教授は「ぜんそくなどのアレルギー疾患慢性化の元締めとなる原因はIL-33といえる。その証拠がわれわれの研究でそろった。今後、IL-33やその受容体を強く発現している病原性記憶Th2細胞、その下流シグナルのp38を創薬の標的とする考え方は、難治性慢性アレルギー疾患の治療法開発の指針になるだろう」と話している。

IL-33、p38、病原性記憶Th2細胞によるアレルギー性気道炎症の慢性化の概念図
図. IL-33、p38、病原性記憶Th2細胞によるアレルギー性気道炎症の慢性化の概念図
(提供:千葉大学)
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