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重力下で立体臓器つくる遺伝子を同定

掲載日:2015年3月18日

言うまでもないことだが、生物は地球の重力下で生きている。重力にあらがって立体的な臓器をどう形成できるかは生物学の基本的な謎だった。その謎解きの手がかりが分子レベルで初めてわかった。脊椎動物が重力下で立体的な臓器と体をつくる仕組みの一端を、英バース大学の清木(旧姓:古谷)誠(せいき[ふるたに] まこと)博士の研究グループとオーストリアISTのハイゼンベルグ博士、東京医科歯科大学難治疾患研究所の仁科博史(にしな ひろし)教授らが解明した。生物の立体構造づくりの研究で大きな一歩になった。大阪大学、慶応義塾大学、広島大学、名古屋大学、英オックスフォード大学、米ウイスコンシン大学のグループとの共同研究で、3月17日の英科学誌ネイチャーのオンライン版で発表した。

理論生物学の創始者とされる英国のダーシー・トンプソンは約100年前、地球上の生物の形は重力に大きな影響を受けていると指摘した。しかし、生物がどのように重力に抵抗して体の形づくりをするかは謎だった。さまざまな組織は整然と配置されて、機能する臓器を形成する。その仕組みもわかっていなかった。これら重要な問題を解決するには、適切なモデル生物が必要だった。日本が得意とするメダカが決定的な役割を果たした。

研究グループは、脊椎動物の臓器の形成をつかさどる遺伝子を網羅的に同定する目的で、臓器形成に異常を示すメダカ変異体の大規模スクリーニングを実施した。この中で、ふ化する前に体全体が扁平になる変異体が単離され、2004年に公表した。そのユニークな形態から hirame(ヒラメ)と命名した。hirame変異体のメダカは、組織が3次元の形状を失うだけでなく、組織の配置も異常になり、平べったくつぶれたような形になった。こうした変異体は初めてで、「面白い」と集中的に解析した。

その結果、遺伝子発現を制御する転写共役因子YAPの変異が原因と判明した。YAPタンパク質が消失すると、細胞張力が低下し、重力に抵抗できなくなって、3次元構造をとる組織が崩壊することが明らかとなった。遺伝情報の読み取りを効果的に調節する転写共役因子のYAPは、細胞を内側から支える骨格のアクトミオシンネットワークの重合・脱重合を調節する遺伝子の発現を左右して、細胞張力を制御するという新しい仕組みを突き止めた。

また、組織・臓器を正しく配置できない原因は、細胞張力の低下で、接着の働きをする細胞外基質フィブロネクチンに異常が生じるためであることも確かめた。さらに、この細胞張力制御の遺伝子は、ヒトでも保存されていることもわかり、脊椎動物の臓器形成に共通した基本的な仕組みであることがうかがえた。

仁科博史教授は「重視されながら、100年来、謎だった生物学の重要課題、重力問題の解明に道が開けた。メダカが3次元臓器形成解明のための優れたモデル生物であることもわかった。メダカのヒラメ変異体を2004年に世に出してから、11年間研究を重ねて、立体構造形成の鍵を握る分子YAPとその機能にたどりついた。YAP遺伝子は昆虫からヒトまで広く保存されており、がん遺伝子としても注目されている。この遺伝子を手がかりに、重力にあらがう形態形成の遺伝子群をさらに解いていきたい」と話している。

規模スクリーニングで単離された扁平メダカhirame(ヒラメ)変異体
図1. 大規模スクリーニングで単離された扁平メダカhirame(ヒラメ)変異体

YAP変異(消失)は細胞張力が低下して体や臓器の扁平化を引き起こすイメージ図
図2. YAP変異(消失)は細胞張力が低下して体や臓器の扁平化を引き起こすイメージ図
(いずれも提供:仁科博史東京医科歯科大学教授)
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