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海馬の免疫細胞がてんかん症状を緩和

掲載日:2015年3月11日

脳で神経と免疫の新しい相互作用がわかった。てんかん発作の治療の手がかりになりそうだ。脳の海馬にある免疫担当細胞のミクログリアが、てんかん発作後に起こる異常な神経細胞の新生を抑制して、症状を緩和することを、九州大学大学院医学研究院の中島欽一(なかしま きんいち)教授と大学院生の松田泰斗(まつだ たいと)さんらがマウスで発見した。大阪大学の審良静男(あきら しずお)教授と奈良先端科学技術大学院大学の河合太郎(かわい たろう)准教授らとの共同研究で、3月9日付の英オンライン科学誌ネイチャーコミュニケーションズに発表した。

てんかんは神経細胞が過剰に興奮して誘発されるけいれんや意識障害を伴う慢性神経疾患で、患者は世界中で5000万人以上、日本で約100万人に上る。約30%は既存薬で十分な効果がない難治性てんかんで、従来と異なる治療薬の開発が待たれている。側頭葉てんかん患者の脳の海馬では、神経幹細胞から新生した神経細胞の異常が報告されている。この異常な神経細胞が興奮性神経回路を形成し、症状を慢性化させていることがわかっている。

研究グループは、脳がてんかん発作後の異常な神経細胞新生を感知し、それを抑えようとする免疫の仕組みを備えているかどうか、をマウスで探った。その際、海馬で神経幹細胞と免疫担当細胞のミクログリアが隣接していることに着目した。本来、病原体のDNAを認識するはずの自然免疫のToll様受容体、TLR9遺伝子を欠損したマウスでは、野生型マウスと比べて、てんかん発作の際の異常神経細胞新生が増大していることを見いだした。

この現象を詳しく解析したところ、TLR9はてんかん発作後に変性した神経細胞から放出される自己のDNAを認識して活性化していることがわかった。活性化されたTLR9はミクログリアからの炎症性サイトカインの一種、TNF-αの産生を促して、てんかん発作に依存する異常神経細胞の新生を積極的に抑えようとしていることを突き止めた。また、薬剤を投与してTLR9遺伝子欠損マウスのてんかん再発作を誘発すると、野生型マウスよりも、発作や学習・記憶障害が重症化していることも確かめた。

中島欽一教授は「この研究で、悪者と通常考えられている体内の炎症反応が実は脳の正常機能の維持に重要であることが明らかになった。これまで考慮されていなかった自然免疫を視野に入れ、炎症反応のバランスを考えて、てんかん治療を検討してみる必要がある。神経細胞の増殖を抑えるミクログリアの役割を代行するような薬の開発も考えられる。今後、難治性てんかん患者の脳でTLR9シグナルが働いているかどうかをさらに詳しく調べたい」と話している。

海馬の蛍光顕微鏡の写真、ミクログリア(紫)は神経幹細胞(緑)と隣接して存在している。
図1. 海馬の蛍光顕微鏡の写真、ミクログリア(紫)は神経幹細胞(緑)と隣接して存在している。

てんかん発作後にミクログリアで起きる免疫反応の概略
図2. てんかん発作後にミクログリアで起きる免疫反応の概略
(いずれも提供:九州大学)
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