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応用分野広く新しい価値の創出に向け「ゲノム編集」の正しい理解を― 受精卵への応用には厳格な規制必要

掲載日:2018年12月7日

中国の大学研究者がゲノム編集の技術を使って双子の女児を誕生させたと発表し、世界的な波紋を呼んでいる。中国を含めて多くの国で規制されている受精卵への応用だったことに加え、この研究者は香港で開かれた国際会議でも詳しい医学データを情報開示しなかったことから批判が集中している。ゲノム編集は、生物の遺伝子の狙った部分だけを改変できる。リボ核酸(RNA)と特殊な酵素の複合体を使う「クリスパー・キャス9」と呼ばれる簡単な新手法が2012年に考案されて一気に普及した。農産物や魚類の品種改良のほか、遺伝子疾患をはじめ多くの病気治療への応用に期待が高まっている。そうした中で突然飛び出した中国の研究者の発表。事実だとすれば生命倫理を大きく逸脱した行為で、批判は当然だろう。だが、今回の問題を一研究者への批判に終わりにせず、法律や指針による厳格な規制が必要であることを改めて確認する、そして世界の食糧・エネルギー分野にも貢献できると期待されるこの技術の可能性と課題を正しく理解する契機にすべきだろう。

「狙ったところだけをうまく改変できるという意味では安全」

日本のゲノム編集の第一人者で、日本ゲノム編集学会会長でもある山本卓・広島大学大学院理学研究科教授は、この技術の特長を次のように説明している。

「従来の遺伝子改変技術は、ある限られた生物種にしか、また限られた改変しかできなかった。しかしゲノム編集という新しい技術によって基本的には全ての生物種でできるようになった。しかもこれまでの遺伝子組み換えはどの部分を改変するかをコントロールすることは難しかったが、ゲノム編集では狙ったところで改変ができる。しかも自然突然変異と同じタイプの改変を作りだすことができる」

山本教授によると、農産物の品種改良の例では、現品種に放射線を当てたり、遺伝子のある部分を変化させる薬剤を与えて改変し、有用なものができればそれを取り出して選抜する、ということを何度も繰り返す。このため品種改良には5年、長ければ10年という長い時間が必要だった。ただ、放射線を当てるにしても遺伝子のどこを改変するかは選べないために、多ければ何千カ所にも改変が加わって、塩基配列に変化が起きてしまう。その何千カ所分の一カ所で非常に有用な形質を出す改変が加わればいい品種として使えるが、残りの改変部分のすべてを改変前に戻すことは事実上不可能だ。これに対してゲノム編集は、狙った部分だけをうまく改変できるという意味で基本的に安全と言えるという。

ゲノムとは生物に必要な遺伝子の1セットで、構造としては染色体の1セットに相当する。つまり、それぞれの生物が持つ全ての遺伝情報のことだ。塩基の対が2本の鎖のように連なっていて、そのうち生物の体を作るタンパク質のもとになるのが遺伝子。人の場合、約30億の塩基対の中に約2万2千の遺伝子があるとされる。

ゲノムを改変する手法ができたのは1970年代にさかのぼる。70年代後半には人の一部の遺伝子を組み込んだ大腸菌を使って糖尿病治療用のインスリンを量産することに成功。米国では遺伝子組み換えマウスができてさまざまな病気の研究に重用されるようになった。

編集ツール「クリスパー・キャス9」の登場で研究が一気に加速

こうした形でのゲノム改変の時代が続いた後、遺伝子の特定部分を切断できる編集ツール「ZFN(ジンクフィンガー・ヌクレア-ゼ)」が1996年に、2010年に「TALEN(ターレン)」が報告されてゲノム編集の時代が始まった。だが、これらの手法は時間と特殊なノウハウを必要とした。そこに登場したのが、2012年に論文が発表され、翌年にゲノム編集に使われたクリスパー・キャス9だ。米カリフォルニア大学バークリー校のジェニファー・ダウドナ教授とドイツのマックス・プランク感染生物学研究所のエマニュエル・シャルパンティエ所長が初めに開発した。

昨年4月の日本国際賞授与式であいさつするシャルパンティエ氏(国際科学技術財団撮影・提供)
昨年4月の日本国際賞授与式であいさつするシャルパンティエ氏(国際科学技術財団撮影・提供)
昨年4月の日本国際賞授与式であいさつするダウドナ氏(国際科学技術財団撮影・提供)
昨年4月の日本国際賞授与式であいさつするダウドナ氏(国際科学技術財団撮影・提供)

この新手法誕生の経緯は次のようなものだった。

1987年当時大阪大学の研究者だった石野良純氏(現九州大学大学院農学研究院教授)らが大腸菌の遺伝子内部で奇妙に繰り返される塩基配列の存在を明らかにした。この塩基配列は後にクリスパーと呼ばれるようになるが、その生物学的機能については謎のままだった。ウイーン大学でRNA分子の調整機能を研究していたシャルパンティエ氏はこのクリスパーに関心を持ち、2009年にスウェーデンの大学の助教授になって「化膿連鎖球菌のゲノム内のキャス9という酵素タンパク質と2つのRNA酵素がこの細菌の免疫システムで重要な役割を果たしている」という仮説を立てた。

一方、カリフォルニア大学バークリー校でRNAの役割を研究していたダウドナ氏は、クリスパーと細菌の免疫システムに関する仮説を知り、RNAがこれにどう機能しているか、という研究を続けていた。そして2011年3月に2人はプエルトリコでの国際会議で出会い、意気投合して共同研究を始めた。2012年米科学誌サイエンスに研究成果論文を発表してゲノム編集新時代を開くことになる。

クリスパー・キャス9について山本教授は次のように解説している。「ZFNやターレンはタンパク質でできている。塩基配列AGCTの4つの文字配列に正確に結合するタンパク質をそのままつくることは難しいので大腸菌の中でつくってもらって大腸菌にそのタンパク質ができるような遺伝子の組み換えをしてもらうが、かなり手間がかかる。一方クリスパー・キャス9は遺伝子を切る『はさみ』はタンパク質で、キャス9と呼ばれるはさみを2つ持っていて遺伝子の2本鎖を1本ずつ切る。このはさみがどこを切るかを指定するのは『ガイドRNA』という物質で、基礎研究の分野ではいくらでも作れる。つまり安価で簡単な技術だ」

クリスパー・キャス9の登場でさまざまな分野での応用研究が一気に進んだ。山本教授は「高速道路で走るスピード感の技術」と評している。ただしこのツールを使うためには特許使用料が必要だ。ゲノム編集の応用にはすべてこのクリスパー・キャス9を使う必要はなく、山本教授らは、ターレンを改良した「プラチナターレン」を既に開発し、現在も日本独自のツールの改良、開発に取り組んでいる。

また、神戸大学大学院科学技術イノベーション研究科などの研究グループは、遺伝子本体であるDNAを切らずにより安全、確実に改変できる新しいツールである人工酵素複合体「Target-AID」を開発した、と2016年8月に発表している。研究グループは、DNAをつくる塩基に付いているアミノ酸を取り除いて塩基を変化させる脱アミノ化酵素「デアミナーゼ」に着目。デアミナーゼを付加した人工酵素複合体Target-AIDをつくった。「ガイドRNA」と呼ばれる部分が狙った部分を認識してDNAの二重らせん構造を一本鎖にかい離させ、そこにデアミナーゼが働いて改変したい部分の塩基を変換する仕組みだ。

ゲノム編集の技術開発で日本は欧米に遅れ気味で、最近は中国や韓国もこの分野に力を入れている。そうした中で日本の研究者も日本の独自性や競争力を高める努力を続けている。

ZFN、ターレン、クリスパー・キャス9の構造(「JSTnews」2018年4月号から、山本卓氏の資料を基に作成)
ZFN、ターレン、クリスパー・キャス9の構造(「JSTnews」2018年4月号から、山本卓氏の資料を基に作成)
Target-AIDの仕組み(神戸大学などの研究グループ提供)
Target-AIDの仕組み(神戸大学などの研究グループ提供)

農産物、魚類の品種改良と遺伝子疾患など医療・創薬に期待

ゲノム編集のツールやそれらを使う手法が次々と登場して国内外で基礎研究や応用研究が進んでいる。

クリスパー・キャス9を利用し、商品化までを見据えた研究だけをみても、農業・食品産業技術総合研究機構は収量増が期待できるイネの研究を進めている。また京都大学の大学院農学研究科水産学科などでは身が多い太ったマダイを開発中だ。このほか、養殖しやすいマグロ、傷みにくいトマトなどの研究もある。これらの応用研究に先立って2010年ごろにはZFNを使ったブタやラット、ウニなどの遺伝子改変に関する論文が発表されている。

12年には山本教授らが中心となって「ゲノム編集コンソーシアム」も設立されて日本でもこの技術は着実に向上してきた。海外ではデング熱やジカ熱を伝える蚊を増やさない研究など、動植物を対象にしたさまざまな研究が盛んだ。エネルギー生産微生物の作成も可能で、エネルギー分野での期待が集まっている。

医学の分野でも研究の進展はめざましい。ゲノム編集の応用としては、特定の遺伝子部分を欠失させる方法と、変異してしまった遺伝子部分を本来の部分に回復させる方法の2つがある。遺伝子疾患の新治療法では、米国立衛生研究所(NIH)が今年初めに骨髄腫や皮膚がん、肉腫といった複数のがん治療を目指す臨床研究を承認した。米国ではこのほか、エイズウイルス(HIV)がエイズ患者の免疫細胞受容体「CCR5」に取り付かないよう、ZFNを使ってCCR5を欠失させる研究も進んでいる。

医学への応用では筋ジストロフィーなどの遺伝子疾患のほか、血友病や子宮頸がんなどのがんやアルツハイマー病といった病気の新治療法に向けた研究例が相次いで報告されている。また、ES細胞(胚性幹細胞)やiPS細胞(人工多能性幹細胞)の医学への応用が進んでいるが、ゲノム編集技術との併用によって、細胞分化の課程での解析がより詳しくできるようになっている。患者の細胞を取り出してそれを基にiPS細胞を作成。その病気原因となる(遺伝子)変異が分かっていればそのiPS細胞をゲノム編集で改変する。改変したiPS細胞を必要な細胞に分化させて病気を治す-。まだ臨床応用されていないがこれは再生医療の理想図と言える。このほか、創薬分野での研究も国内外で進んでいる。

科学技術振興機構(JST)理事長定例記者会見で講演。ゲノム編集の基本的な仕組みを分かりやすく説明する山本卓氏(昨年4月、東京都千代田区のJST東京本部別館で)
科学技術振興機構(JST)理事長定例記者会見で講演。ゲノム編集の基本的な仕組みを分かりやすく説明する山本卓氏(昨年4月、東京都千代田区のJST東京本部別館で)

残る技術上の課題-農産物・魚類と医学・医療を切り分けて

このようにゲノム編集は多くの可能性を秘め、応用への期待は高まるまかりだが、重要な課題が存在することも忘れてはならない。技術的課題と倫理上の問題だ。

技術的な課題としては、改変を狙った以外の遺伝子部分を改変してしまう「オフターゲット」と、ある細胞集団を対象に狙う(改変したい)遺伝子部分を導入しても、全ての細胞に導入されない「モザイク」の問題だ。

オフターゲットの問題について広島大学の山本教授は「遺伝子の狙った配列部分に『はさみ』で切り込みを入れるが、似た配列があると100パーセント狙った所を改変できたか、あるいはそのはさみの影響が長期間ないかどうか、をきちんと調べなくてはならない」と指摘している。

クリスパー・キャス9はこのオフターゲットの作用が他のツールよりもやや高い、と指摘されていたが、最近ではだいぶ改良されているという。

ゲノム編集は、従来の遺伝子改変技術と比べて、狙った部分だけをうまく改変できるという意味で基本的に安全と言えるが、現時点ではまだ「完璧」とは言えない。

このため、国内外ではこのゲノム編集の応用に対しては、さまざまな規制の網がかけられている。この規制についても、農産物・魚類分野と医学・医療分野とを分けて考える必要がある。医学・医療分野でもとりわけ改変が次世代に引き継がれる受精卵への応用には厳格な規制が必要だろう。

ゲノム編集の時代以前から遺伝子組み換え生物の扱いについては、環境への影響を防ぐ観点から環境省が、食品としての安全性を確保する観点から厚生労働省がそれぞれ担当している。ゲノム編集の新時代を迎え、環境、厚労両省とも専門家会議や有識者会議で議論、検討してきた。

環境面では現在、生物多様性を守る「カルタヘナ法」が規制の基本になっている。現在までの議論では、新たな遺伝子を組み込んだ生物を規制対象とする一方、元々ある遺伝子の機能を失わせたものは規制対象外にする方針という。元々ある遺伝子が改変されることは自然界でも起きる、との考え方に基づいている。ただし規制対象外でも、事前に必要事項の情報を開示するよう求めるという。

厚生労働省の有識者会議も、ゲノム編集を使って開発中の食品類の大半については特別の安全審査は求めずに情報開示だけで販売を容認する方向だ。環境省の専門家会議の方針と基本的に同じだ。ゲノム編集により特定の遺伝子を改変してつくった食品は、通常の品種改良と原理は同じなために厳格な規制は不要でむしろ食糧事情の改善に寄与するという考え方だ。現在、研究開発中の「ゲノム編集食品」の大半は、元々その生物にある遺伝子の一部機能を失わせることを目的としてゲノム編集を使っている。このため、厚労省がこの方向で最終結論をまとめれば、開発が加速する可能性が高い。

受精卵への応用は厳格な規制が必要

今回、中国・南方科技大学の賀 建奎(Jiankui He)副教授が、ゲノム編集の技術を施して受精卵から双子の女児を誕生させたと11月下旬に発表し、ゲノム編集という技術の倫理上の問題が改めて浮上した。中国では指針で改変受精卵から子どもを誕生させることを禁止しており、指針を破ってまで強行したこの研究者の真意も不可解だ。ただ、「一研究者の非常識な逸脱行為」と批判するだけではなく、受精卵への応用に対する規制のあり方をしっかり検討することが求められている。

人の受精卵(ヒト受精胚)の扱いについて日本では、ゲノム編集時代のはるか前から内閣府総合科学技術・イノベーション会議(旧・総合科学技術会議)が議論、検討してきた。同会議は2004年に「ヒト胚に関する基本的な考え方」報告書を取りまとめ、その後の規制のあり方を方向付けている。

受精卵に関係する法律としては2000年に「クローン技術規制法」が、13年に「再生医療等安全性確保法」がそれぞれ交付され、いずれも14年に最終改正されている。このほか、指針として「生殖補助医療研究指針」(10年)「遺伝子治療研究指針」(15年)などが告示されている。

ゲノム編集の受精卵への応用に限った議論としては、政府の生命倫理専門調査会が2016年4月に「当面は不妊治療目的の基礎研究に限る」との基本方針をまとめた。この方針は、改変した受精卵を子宮に戻す臨床利用は「改変ミスが起きる危険性がある」などと容認しないとする一方で基礎研究は容認した。その後9月に基礎研究の対象を「治療法のない病気や障害に苦しむ人に治療法を提供する研究」と範囲を明確にしている。その流れを受けて厚生労働省と文部科学省は今年9月の下旬に、受精卵への応用は生殖補助医療目的の基礎研究に限定し、ヒトや動物の子宮に戻すことを禁ずる指針案に合意し、指針として事実上確定している。

諸外国ではどうだろうか。欧州ではドイツやフランスや英国、スウェーデンで、規制する行為の対象は多少異なるものの基本的には法律で禁止している。中国は指針で規制している。このほか米国は連邦政府予算を執行する際に制限を付けて事実上禁止している。このように、受精卵への応用については、何らかの形で規制しているのが世界のすう勢だ。

そうした中で注目されるのが、 米国の代表的学術機関である米科学アカデミー(NAS)と米医学アカデミー(NAM)が昨年初めにまとめた報告書だ。報告書は「厳しい監視の下、遺伝性疾患を予防する目的に限りヒトの受精卵に応用することを将来的に容認する」としている。だが、「容認した」とだけ読むのは早計で、将来に向けて厳しい制限を付けたと解釈すべきだ。

NASとNAMによる報告書は「科学、医学、倫理的検討」と題し約250ページ。22人の米国を代表する専門家による委員会(ハインズ委員会共同議長)が議論しまとめた。ゲノム編集の倫理的課題や応用の際の条件などを体系的にまとめている。この中で人の受精卵への応用についてはまだ、研究が必要で現時点の実施は時期尚早、との見解を示した。一方で「技術の進歩は早い」とし「厳しい監視の下」「将来的に」という前提を付けながら、遺伝性の疾患を予防する手段が他にない場合に限り、適切な規制や監視の下で容認できる、としている。遺伝性疾患予防以外の、例えば好ましい外観を実現する「デザイナーベビー」や身体能力や知能を増強する目的の応用については「許されない」とし、明確に歯止めをかけている。

日本ゲノム編集学会のホームページの一部(提供・日本ゲノム編集学会)

応用研究の第一線研究者の指摘を重く受け止めて

クリスパー・キャス9を開発したシャルパンティエ氏とダウドナ氏の2人の女性研究者は昨年の日本国際賞受賞者に選ばれて同年4月に授与式出席のために来日している。記念講演会でシャルパンティエ氏は「難病解決のため遺伝子治療の研究に生かしてほしい。干ばつに強い農作物の開発を期待している」と述べた。またダウドナ氏は「ゲノム編集は未知の部分が多い。ヒト受精卵への応用はまだリスクが高く倫理面での議論が必要だ」などとこの技術の健全な利用を求めている。

広島大学の山本教授が会長を務める日本ゲノム編集学会は中国・南方科技大の副教授の行為に懸念を表明する声明を11月30日に出している。声明は、「『クリスパー・キャス9』技術は、まだ開発されて間もない技術であり、人体での安全性や有効性を確認する基礎研究が進行中だ」「ゲノム編集は多くの可能性を有する革新的な技術であり、使用する研究者は高い倫理観をもって適切に責任をもつことを改めて自覚すべき」などと指摘している。同学会は2016年4月に設立され、受精卵への応用については同年9月に「現在の技術水準では多くの問題があり、実施すべきではない」とする声明をいち早く出している。

山本教授は現在、科学技術振興機構(JST)の「産学共創プラットフォーム共同研究推進プログラム」(OPERA)の1つである「ゲノム編集による革新的な有用細胞・生物作成技術の創出」の領域統括を務めている。そして日々、産学連携でゲノム編集による日本独自の技術応用開発や新たな価値創出を目指すために奔走している。

中国の一研究者の問題行動を批判で終わらせるだけでなく、シャルパンティエ氏、ダウドナ氏や山本教授らゲノム編集研究の世界的な第一人者の指摘を改めてしっかり受け止めながら「ゲノム編集とは何か」を正しく理解する機会にしたい。

(サイエンスポータル編集長、共同通信社客員論説委員 内城喜貴)

JST「産学共創プラットフォーム共同研究推進プログラム」「ゲノム編集による革新的な有用細胞・生物作成技術の創出」サイトから(JST提供)
JST「産学共創プラットフォーム共同研究推進プログラム」「ゲノム編集による革新的な有用細胞・生物作成技術の創出」サイトから(JST提供)
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