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慢性炎症で大腸がん悪性化の仕組み解明

掲載日:2015年2月16日

大腸がんの悪性化は特定の遺伝子変異と慢性炎症の相互作用で誘導されることを、金沢大学がん進展制御研究所の大島正伸(おおしま まさのぶ)教授らがマウスで確かめ、その仕組みを解明した。がん抑制経路のTGF-βシグナルを遺伝子変異で抑えたマウスに潰瘍性大腸炎を誘発すると、浸潤性大腸がんが発生することを観察した。

慢性炎症の抑制でがん悪性化を防げる可能性がわかり、大腸がん悪性化を予防する新薬開発の手がかりになりそうだ。金沢大学の佐藤博(さとう ひろし)教授、京都大学の武藤誠(たけとう まこと)教授、フランスのキュリー研究所の シルビー・ロビン教授、東京医科歯科大学の土屋輝一郎(つちや きいちろう)准教授、慶應義塾大学の佐藤俊朗(さとう としろう)准教授との共同研究で、2月15日付の米がん学会誌Cancer Researchに発表した。

「がんは遺伝子の病気」で、がんの浸潤・転移などの悪性化は、遺伝子変異の蓄積が原因とされているが、慢性炎症とがん悪性化の関連は詳しく調べられていなかった。研究グループは、大腸がんの発生と悪性化に関与するAPC遺伝子とTGF-β受容体遺伝子(Tgfbr2遺伝子)を同時に腸管上皮細胞で欠損して、大腸がんを発生するマウスを作り、がん発生の過程を解析した。その結果、浸潤性大腸がん組織がある場合には常に炎症反応が伴っており、炎症反応が起こっていないがんは浸潤していないことを見いだした。

悪性化に関与するTgfbr2遺伝子だけが腸上皮で変異したマウスに、潰瘍性大腸炎を誘発させると、浸潤性大腸がんが発生した。がん細胞の浸潤誘導には、Tgfbr2といった特定の遺伝子変異と慢性炎症反応の相互作用が鍵となっていることを初めて示した。また、炎症反応で腸粘膜に浸潤した免疫細胞のマクロファージがタンパク質分解酵素MT1-MMPを産生し、それががん細胞の浸潤を誘導していることを突き止めた。潰瘍性大腸炎患者に発生した浸潤性大腸がん組織を調べると、実際にTGF-βシグナルの抑制が認められた。慢性炎症とTGF-βシグナル抑制がヒトでも、浸潤性大腸がん発生の原因になっている可能性を示した。

大島正伸教授は「がんの悪性化過程には、遺伝子変異だけでなく、慢性炎症反応が関わっている可能性を示せた。今後、慢性炎症によるがんの転移・再発の誘導の仕組みがより明らかになれば、慢性炎症の抑制でがんの悪性化進展の予防・治療ができる可能性が増え、新規予防・治療法開発への貢献が期待される」と研究の意義を語っている。

今回の研究でわかった大腸がん悪性化の仕組み。左はAPC遺伝子変異とTGF-β抑制による、右はTGF-β抑制と慢性炎症による浸潤性大腸がん発生。
図. 今回の研究でわかった大腸がん悪性化の仕組み。左はAPC遺伝子変異とTGF-β抑制による、右はTGF-β抑制と慢性炎症による浸潤性大腸がん発生。
(Cancer Research2月16日号)
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