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DNA情報がリレーのバトンのように伝えられる―異なるタンパク質が正しく合成される仕組みが分かってきた

掲載日:2020年5月20日

私たちの体は数十兆という途方もない数の細胞でできている。私たちが生きているのは、一つひとつの細胞がそれぞれの役割を果たしているからだ。細胞の中にはいろいろな小さな器官があり、器官の一つ「核」の中に遺伝情報を含むDNAが入っていることはよく知られている。科学の進歩とともに「細胞の中で何が起こっているのか」についてずいぶん分かってきた。だが、まだ未解明なこともたくさんある。

今回、横浜市立大学大学院医学研究科の高橋秀尚(たかはし ひでひさ)教授、北海道大学大学院医学研究院の畠山鎮次(はたけやま しげつぐ)教授、米国ストワーズ医学研究所のジョアン・コナウェイ教授らの研究グループは、DNAの情報がまるでリレーのようにバトンを渡すように伝えられてタンパク質合成が始まることを明らかにした。バトンをきちんと使い分けることで異なる種類のタンパク質が合成されることも分かったという。

研究グループはこの仕組みをさらに詳しく調べれば、腫瘍(しゅよう)性の病気をはじめとするさまざまな病気の発症メカニズムの解明につながるとしている。

横浜市立大学大学院医学研究科 高橋秀尚(たかはしひでひさ)教授
横浜市立大学大学院医学研究科 高橋秀尚(たかはしひでひさ)教授

とても重要なメッセンジャーRNA

核の中にあるDNAは「デオキシリボ核酸」とも呼ばれる物質だ。DNAは分子が鎖のようにつながっていてとても長い。通常は「ヒストン」と呼ばれるタンパク質に巻きついてコンパクトに折り畳まれ、染色体として核の中に収納されている。DNAはそのすべてが遺伝情報を伝えるわけではない。長い鎖の中のところどころにある遺伝情報を含む遺伝子と呼ばれる部分の情報を基に私たちの体内で重要な働きをするさまざまなタンパク質が作られる。  

その過程は複雑だがたいへん興味深い。  

遺伝子の情報が「メッセンジャーRNA (mRNA)」という運び屋のような役目をする物質に写しとられてタンパク質を合成する酵素に届けられる。そしてmRNAの情報をもとにタンパク質がつくられる。つまりmRNAの合成は私たちの生命を維持していくためにとても重要なプロセスの一つなのだ。

DNAに含まれる遺伝子はタンパク質の設計図だ。遺伝子1という設計図をもとにタンパク質1ができ、遺伝子2という設計図をもとにタンパク質2がつくられる
DNAに含まれる遺伝子はタンパク質の設計図だ。遺伝子1という設計図をもとにタンパク質1ができ、遺伝子2という設計図をもとにタンパク質2がつくられる

DNAから情報を写し取ってmRNAが合成される過程では、まず「これから写し取りますよ、転写しますよ」というスイッチが入る。そして転写開始のスイッチが入るとその情報がmRNAの合成装置に伝達される。この伝達は「メディエーター」と呼ばれるいくつかのタンパク質からなる複合体が担っている。メディエーターは仲介者という意味であるが、その名の通り、スイッチのオンオフのほか、さまざまな指令や情報を必要な場所に伝える役割をしている。

次のステップになるが、メディエーターから伝達を受けた「リボ核酸」とも呼ばれるRNAの合成装置「RNAポリメラーゼ(PolⅡ)」は転写調整領域と呼ばれる領域からDNAの上を滑るように移動しながらDNAの情報をmRNAに写し取っていく。

STEP1 スイッチオン!
STEP2 オンになりました(伝達)
STEP3 mRNAの合成開始(転写)

たった3段階の単純そうに見えるこの仕組みは、このようにさまざまなタンパク質によって制御されている。

転写が行われる様子。①転写因子と呼ばれるタンパク質が転写因子結合部位と呼ばれる領域に結合して転写のスイッチを入れる。メディエーターが転写調節領域に呼び寄せられる。②基本転写因子やRNA合成装置PolⅡとも結合し、転写が開始される
転写が行われる様子。①転写因子と呼ばれるタンパク質が転写因子結合部位と呼ばれる領域に結合して転写のスイッチを入れる。メディエーターが転写調節領域に呼び寄せられる。②基本転写因子やRNA合成装置PolⅡとも結合し、転写が開始される

「バトン」を使い分けて

スイッチオンの知らせを受け取ったRNA合成装置PolⅡはDNAの情報をもとにいよいよRNAの合成を開始する。これを転写という。このとき、RNAの合成は材料となる分子を取り込むことで進められていく。しかし、PolⅡは間違った分子を取り込んでしまったり、働きを抑制されることがあったりして、単独ではスムーズに転写することができない。  

高橋さんのこれまでの研究で、一度止まってしまった転写を再開してRNAの合成を再び促すタンパク質を呼び寄せるものがあり、それがメディエーターを構成するあるタンパク質であることを突き止めた。そのタンパク質は「MED26」と呼ばれる。  

DNA上にはさまざまなタンパク質の設計図となる遺伝子領域がある。タンパク質のMED26は領域ごとに異なった「RNAの合成促進に必要なタンパク質」を選択し、呼び込んでリレーのバトンを手渡すようにRNA合成装置PolⅡに渡しているという。

こうした過程の中でちょっと複雑だが次のような選択プロセスがある。細胞増殖や腫瘍化に関係するタンパク質や熱を与えると腫瘍細胞を守る働きをするタンパク質をつくる遺伝子領域では「SEC」というタンパク質が呼び込まれる。一方で腫瘍細胞の増殖にも関わる核内の低分子RNAをつくる遺伝子領域では「LEC」というタンパク質が呼び込まれることが分かっている。下図を見て「呼び込まれる」イメージを抱いてほしい。

まるでバトンを手渡すかのようにして指令が伝えられる様子(提供・横浜市立大学、北海道大学などの研究グループ)
まるでバトンを手渡すかのようにして指令が伝えられる様子(提供・横浜市立大学、北海道大学などの研究グループ)

「SEC」、「LEC」という2種類のタンパク質。「どのようなRNAをつくるかによって2種類のタンパク質が使い分けられている。これは、何か理由があるに違いない」。そう考えた高橋さんたちはさらに研究を進めた。

すると、呼び寄せられる2種類のどちらのタンパク質かによって、つくられたRNAの末端の様子が異なることが分かった。呼び寄せられるタンパク質がSECの時はアデニンという分子が連続してたくさん連なった領域を持つ。しかしLECの時はこの領域をまったく持たないという。ここが重要なポイントだった。

通常RNAの合成が終わる時は「遺伝子を構成する塩基の一つであるアデニンという分子を連続してたくさんつなげなさい」という指令がある。しかしLECというタンパク質はその指令を待たずにRNAの合成を終えるのだ。だが、なぜこのようなことが起きるのか―。

高橋さんたちは「RNAの安定性を調整するためではないか」と考えている。なぜなら、アデニンが連続してつながった領域はRNAを安定にする働きがあるからだ。だからといって、安定して存在し続けることが良いことだとは限らない。細胞内で安定して長時間存在すると細胞が死んでしまう可能性があるRNAも存在するのだ。  

例えば、DNAを収納するためのタンパク質「ヒストン」のmRNAだ。これにはアデニンが連続して連なった領域はない。このタンパク質のmRNAがずっと安定に存在したら同じタンパク質が過剰に作られてしまうからだ。過剰に作られるとなるとDNAを収納するタンパク質がDNAと相互作用しすぎて、その結果、細胞が死んでしまう可能性がある。それを避けるためにRNAの合成を促すタンパク質をSECではなくLECを選ぶ。つまり「バトンをしっかり選んで」RNA合成の安定性を調整しているというのだ。  

作るRNAの種類によってタンパク質が使い分けられている詳しい仕組みについては、まだ分かっていないことも多く、今後も研究を進めていく必要があると高橋さんらは語っている。

MED26によるRNAの合成(転写伸長と転写終結)の様子①MED26によってLECが呼び寄せられる。②LECがその他の転写終結させるのに必要な複合体(CBCAやNELF/DSIF)を呼び寄せてポリA付加シグナルの前に転写を終結させる。③LECはできたmRNAを切り離すために必要な複合体(HLFあるいはIntegratorと呼ばれるタンパク質)を呼び寄せ、mRNAの末端を切断する(提供・横浜市立大学、北海道大学などの研究グループ)
MED26によるRNAの合成(転写伸長と転写終結)の様子①MED26によってLECが呼び寄せられる。②LECがその他の転写終結させるのに必要な複合体(CBCAやNELF/DSIF)を呼び寄せてポリA付加シグナルの前に転写を終結させる。③LECはできたmRNAを切り離すために必要な複合体(HLFあるいはIntegratorと呼ばれるタンパク質)を呼び寄せ、mRNAの末端を切断する(提供・横浜市立大学、北海道大学などの研究グループ)

さまざまな病気の治療法の確立をめざして

これまでのさまざまな研究によって、タンパク質のSECはこどもの難治性白血病の一つ、混合型急性白血病の発症するメカニズムに深く関与することが分かっている。さらに、すでに紹介したようにSECは腫瘍増殖に関係する遺伝子や腫瘍細胞の熱ストレス耐性に関係する遺伝子のmRNAの転写伸長にも関係すること、そして別なタンパク質のLECは腫瘍細胞の増殖に関係する核内低分子RNAやヒストンタンパク質合成のためのmRNAの転写伸長に関わっていることが分かっている。

さらに最近の研究から、「2種類のタンパク質SECとLECを使い分けてPolⅡに手渡す」というタンパク質の合成において重要な役割を担っているメディエーターが子宮筋腫、知能障害、遺伝性疾患など、さまざまな病気の発症メカニズムに関係することが分かってきた。今後は、細胞内で繰り広げられているまるでリレーのようなバトンパスによって制御される“転写”の仕組みを研究し、病気の発症メカニズムをさらに詳しく解明することが期待されている。そして、さらに研究を進展させ、それらの治療法を確立することも同時に期待される。

(サイエンスライター 大谷有史)

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